Trois ans après les événements de Beacon Mental Hospital, Sebastian Castellanos a quitté le département de police de la ville de Krimson pour traquer la mystérieuse organisation Mobius, après avoir essayé d'obtenir de l'aide de ses collègues qui l'ont cru fou. Il continue à être hanté par ce qu'il a vécu à Beacon, la disparition de sa femme Myra et la mort de sa fille Lily lors d'un incendie. Mobius est une puissante corporation dont le but officiel est d'apporter la paix dans le monde. Noyant ses peines dans un bar, Sebastian est alors approché par son ancienne partenaire au sein de la police et qui s'est révélée agent de Mobius, Juli Kidman, qui lui révèle que Lily est toujours en vie et qu'elle est en fait retenue par Mobius.
Mobius possède un système de STEM, appelé Union, et utilise l'esprit de Lily, la fille de l'inspecteur, comme Noyau. Tous les esprits connectés à cette machine vivent dans une ville fictive créé par le Noyau.
Quelque chose d'horrible est arrivé, entraînant l'écroulement de la ville et la perte de contrôle de Mobius. Lilè a disparu à l'intérieur même de ce monde. Les mondes du STEM sont des manifestations de l'état mental de leur Noyau, et tandis que l'esprit de Lily se détériore rapidement, la ville et ses habitants deviennent un cauchemar.
Des agents de Mobius ont été envoyés à Union et sont maintenant portés disparus.
C'est à contrecoeur que Sebastian va devoir s'associer à l'organisation Mobius si il souhaite avoir une chance de retrouver sa fille saine et sauve et la libérer du système STEM. Au moment où Sebastian arrive à Union, la ville est en ruine et l'équipe de Mobius en déroute et dispersée. Sebastian peut tomber sur certains de ses membres lors de son exploration. S'ils sont encore en vie, ils lui donneront peut-être des quêtes secondaires à réaliser pour obtenir de nouvelles armes, des caches de ressources ou des informations.
Sebastian reste en contact avec Juli Kidman, restée dans le monde réel, grâce à un communicateur. Elle lui fournira des informations sur la ville, Lily et les agents perdus. L'instabilité régnant dans le STEM lui permet aussi de capter les résonances d'événements passés au sein d'Union. Lorsque Sebastian localise un des points de résonance, les informations qui lui sont révélées l'aident à recoller les morceaux de l'histoire d'Union et le conduisent éventuellement vers des ressources utiles.
Bien qu'il ne soit pas en bons termes avec Mobius, les agents qu'il rencontre seront indispensables à son histoire en lui fournissant des informations, des ressources. La nature non linéaire du monde vous permettra d'explorer autant ou aussi peu que vous le souhaitez. À vous de choisir de traverser le monde en explosant tout sur votre passage ou de profiter de l'obscurité pour économiser des munitions et récolter le moindre élément.
Vos démons intérieurs vous apparaîtront, vous serez hantés par les traumatismes du passé de Sebastian et devrez les combattre.
Vous devrez également lutter contre des esprits concients d'être dans le STEM et qui en profitent pour imposer leur loi sur Union en créant leurs propres créatures. Stefano, le photographe meurtrier et Theodore, l'ancien agent de Mobius qui veut le pouvoir suprême.
Stefano doté de pouvoirs traque et assassine les agents. Sebastian se rend compte que Lily a été kidnappée par le photographe, qui se révèle un tueur en série "artistique" qui à réussi à s'infiltrer dans Union. Le statut de psychopathe de Stefano lui confére ses pouvoirs sur le STEM. Après l'avoir traqué, il est révèlé qu'il avait initialement enlevé Lily sous les ordres d'un autre parti mais a décidé de la garder pour lui-même et exploiter ses pouvoirs en tant que Noyau.
Sebastian le tue mais Lily est enlevé par Myra, sa femme. Il rencontre Théodore qui veut le convaincre de le rejoindre pour s'emparer de Lily puisque Stefano l'a trahi. Sebastian refuse et est banni dans une forêt.
Il rencontre Esmeralda Torres qui lui explique toute l'histoire. Sebastian découvre les vraies motivations qui ont poussé Kidman à travailler pour Mobius.
Elle s'était associée à Myra, la femme de Sebastian, Théodore et Esmeralda Torres, agents de Mobius pour séparer Lily du STEM et détruire Mobius de l'intérieur. Cependant, le plan a mal tourné lorsque Théodore a décidé de kidnapper Lily et de s'en servir pour contrôler le STEM.
Sebastian tente de le combattre mais est assailli par sa culpabilité et ses doutes. C'est Myra qui tuera Théodore avant de dire à Sebastian de s'en aller pour garder Lily en sécurité dans le STEM.
Sebastian confronte Myra, dont le désir de protéger Lily l'a transformé en monstre. Il devra la blesser mortellement pour la ramener à la raison. Elle lui dit de prendre leur fille et de s'en aller pour qu'elle puisse se sacrifier en prenant la place du Noyau et détruire Mobius en surchargeant les puces présentes dans le cerveau de tous les agents.
Dans le monde réel, le chef de Mobius ordonne à Kidman de tuer Sebastian maintenant qu'ils ont retrouvé la trace de Lily. Elle refuse, aide Sebastian à s'échapper pendant que Myra met en oeuvre son plan tuant tout les membres de Mobius.
Maintenant libre de Mobius, Sebastian, Lily et Kidman quittent les lieux.
Dans une scène post-crédits, Sebastian se sépare de Kidman et s'en va vivre une nouvelle vie avec Lily. Ailleurs, un terminal STEM abandonné commence à s'activer.
