Cet épisode marque le retour de Chris Redfield, héros de Resident Evil, qui suit le mal à la trace sur toute la planète. Après avoir intégré une nouvelle unité de la BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance), Chris est envoyé en Afrique dans un petit village appelé Kitjutsu (Kijuju). Suite à des récents actes bioterroristes survenus en 2008, les habitants et les animaux de ce village sont transformés en créatures féroces et dénuées de conscience. Chris devra faire éclater la vérité pour déjouer un complot maléfique. Dans Resident Evil 5, vous découvrirez que la lumière recèle autant de dangers que l’ombre des épisodes précédents. Il devra à l'aide de sa partenaire Sheva Alomar, affronter les protagonistes responsables de ces incidents, qui ne sont autres que son ennemi de toujours... le terrible Albert Wesker & la mystérieuse Excella Gionne. Bien que Chris pensait que l'agent double des STARS, Albert Wesker avait péri lors de l'explosion du manoir du Raccoon City, celui gravement blessé à mort par le Tyran d'Umbrella Corp, réussi à ressuciter grâce à l'injection d'un virus expérimental fabriqué par le scientifique William Birkin. Bien que le capitaine Wesker arriva à s'échapper du manoir avant que celui-ci ne part en fumée, cela n'a pas été le cas pour le couple Birkin (Annette & William) qui mourut lors de l'effondrement du manoir. Laissant leur unique fille Sherry Birkin orpheline. Mais celle-ci est capturée par Albert Wesker, car le scientifique William avait pris soin d'immunisé sa fille contre une partie de la propagation du virus, et c'est exactement sur cela, que la TRICELL Inc Africa focalise ses recherches. Néanmoins Sherry peut mourir, si elle est gravement blessée... et est peut-être la clef qui ouvrira la dernière porte de Resident Evil.
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